Серпуховское удельное княжество просуществовало до 1456 года, когда последний серпуховский князь, внук Владимира Андреевича, Василий Ярославич, сосланный в Углич, лишился своего удела, присоединенного к Москве. Но, имя древнего города, благодаря его географическому положению, еще часто встречается на страницах истории нашего Отечества. Здесь на берегах Оки, в XV-XVI вв., стояли русские войска на стороже, поджидая страшных, незваных гостей татар, из южных степей надвигавшихся к пределам Московского великого княжества.

Окские берега служили сборным пунктом для наших войск, что бывало уже при великом князе Дмитрии Донском. Во время этих приготовлений к войне "на берег" приезжали государи со своим двором, князья и знатные бояре.

С 1449 года набеги татар повторялись чаще. Во время набега хана Ахмата в июле 1472 года серпуховичи пережили много тревог и волнений. В городе и на берегу были расположены войска под начальством одного из братьев великого князя Ивана - Андрея Большого. Около этого времени брат великого князя - Юрий, умерший холостым, в своей духовной дает распоряжение уплатить из дани с вотчины его долги. В числе заимодавцев встречается и Высоцкий монастырь. "Дати ми, - сказано в завещании, - на Высокое в Серпухов архимандриту Игнатию монастырскаго серебра двенадцать рублев". И там же он отказывает "к Пречистой на Высокое в Серпухов свое сельце Ивановское Новосилцева свою куплю".

Чрезвычайно большую роль в русской истории сыграл Серпухов c прилегающими к нему монастырями в качестве важнейшего стратегического центра в XVI веке. С возникновением и укреплением полковой "береговой" службы Серпухов вместе с другими городами по р. Оке стал опорным пунктом в борьбе с нашествиями крымцев. На протяжении многих лет главные силы русской армии занимали оборону к югу от столицы по берегам Оки. Под его стенами или в его окрестностях развертывались решающие события - смотры русских войск, сражения с захватчиками.
В 1535 году Крымские татары приходили на рязанские земли и "у реки Оки у берега были", повествуют летописи. Как для города, так и для Высоцкого монастыря, особенное значение должен был иметь 1556 год, когда царь Иоанн Грозный, готовясь к походу, 31 мая прибыл в Серпухов, который был назначен сборным пунктом для войск. В этом году произошло и укрепление города белокаменной стеной с башнями, фрагменты которой сохранились до нашего времени.

Следующее тревожное ожидание "на берегу" появления Крымских татар происходило все лето 1570 года. Иоанн проживал тогда с опричиной в Александровской слободе, откуда два раза приезжал в Серпухов "на берег". Это не осталось без влияния на судьбу монастыря, так как в этом году царь дает архимандриту Высоцкому Агапиту с братией льготную грамоту на то, чтобы не взимались пищальные деньги с лавок крестьян Высоцкого монастыря.

Весною 1571 года хан Девлет-Гирей, обойдя другим путем русские войска, воеводы которых не успели занять на тот раз выгодные позиции "на берегу", приближался к Серпухову, где находился Иоанн с опричиной. Царь бежал в Коломну, а затем через Слободу в Ростов, а неприятель, подступив к Москве, переполненной искавшим в ней убежища народом, зажег предместья, и тогда почти весь город вплоть до Кремля в несколько часов был превращен в пепел. Свыше 150 тысяч граждан и воинов погибли в пламени.

В этот злополучный год претерпел великие бедствия и Высоцкий монастырь. В следующем 1572 году он получил льготную грамоту, по которой освобождался от уплаты дани на пять лет. Из этой грамоты узнаем, что большая часть строений и церквей в монастырских селах и деревнях была тогда выжжена неприятелем. Опустошения, которые он после себя оставил, были ужасны.

Перечень в вышеуказанной грамоте сожженных церквей и дворов свидетельствует, насколько разоренная татарами обитель нуждалась тогда в попечении и помощи царя, а также и о том, как обширны были ее владения. Неприятель выжег большую часть строений и келий внутри монастырской ограды, но нужно полагать, что все каменные церкви уцелели, хотя были, вероятно, разграблены. Монастырь окружала в то время деревянная тыновая ограда, так как каменная, существующая и поныне, была устроена позже, в ХVII в. В вышеупомянутой льготной грамоте 1572 года упоминается, что нашествие в 1571 году татар было при "бывшем архимандрите Агапите", судьба которого неизвестна.

В 1576 году, как видно из Вкладной монастырской книги, архимандритом состоит Иосиф Чудовской, полагающий ей основание. В эту Вкладную книгу занесен был первый вклад городского приказчика Михаила Патрикеева, пожертвовавшего в уцелевшую от пожара церковь монастырского села Бутурлино образ св. Николая Чудотворца и два колокола. С этим временем совпадали часто приезды "на берег" государей или их приближенных и вместе с тем происходило возобновление и устройство монастырских церквей. С 1571 года сторожевая служба на Оке не прекращалась еще долгое время, так как хан совершал затем неоднократно походы в наши владения.

В 1572 году, он возобновил наступление, но успешные действия русских войск помешали его успеху: "на берегу" около Серпухова стояли войска под начальством князя Воротынского, а в следующем 1573 году его же, но с боярином Морозовым.

В том же году был казнен, невинно оговоренный, доблестный воевода князь Воротынский. Фамилия князей Воротынских встречается и впоследствии среди вкладчиков Высоцкого монастыря.

В 1574 году был последний приезд Иоанна Грозного в Серпухов. В 1584 году по его кончине и воцарении царя Феодора Иоанновича, новый царь пожаловал монастырю льготную подтвердительную грамоту за подписью дьяка Андрея Арцибашева.

Крымцы не появлялись "на берегу" до 1591 года, когда хан Казы-Гирей поднялся на Москву со всей своей ордой. Борис Годунов, имея лучших воевод во главе войск, назначил им сборный пункт в Серпухове. Хан направился к Москве, перешел Оку под Тешиловым. Этот поход окончился поражением его войск, из которых возвратилось в Крым не более трети.

В 1598 году, после смерти Феодора Иоанновича, новый царь Борис Годунов, получив вести, что хан Казы-Гирей готовится снова к нашествию, двинулся во главе громадной рати к берегам Оки у Серпухова. Месяц спустя он уже писал в грамотах: "Я стою на берегу Оки и смотрю на степи: где явятся неприятели, там и меня увидите". В Серпухове Борис Годунов устроил огромный военный лагерь.

Современники смотрели на этот лагерь, как на нечто необычное. По Оке, вверх и вниз от Серпухова, войска стояли на 40 верст. Сам Годунов расположился в районе устья Нары, поставил "град полотняной новотворен, а прежде того не бысть таков". По известиям, "лагерь простирался на 5 миль в длину и 5 миль в ширину по квадрату; сверх того, вдоль реки Оки были расставлены пушки, и к прибытию царя посреди лагеря разбили целый город из шатров, где были залы, канцелярии, башни, конюшни, кухни, церкви - все так искусно устроено, что издали принимали его за красивый город". В течение нескольких недель устраивались смотры. "Во всех станех" было приказано "класти многие огни и стрельбу учинити пищальную великую многую".

Столь многочисленного войска у московского правителя еще никогда не было. Называлось такое число: 30 тысяч бояр, дворян и стрельцов при 500 тысяч воинов. Эти сведения дают представление о том, что Борис Годунов, только что вступивший на русский престол, организовал внушительную демонстрацию военной мощи России. То, что увидели в Серпухове и его окрестностях крымские послы, должно было произвести сильное впечатление. Войско поставили вдоль дороги на 7 верст в лучшем убранстве. "Великое войско", "курение огневое", "строение пищальное", драгоценные украшения московских воевод - все это внушительно демонстрировало силу и богатство нового главы Русского государства.

29 июня Борис принял послов "с великим убранством, в шатрах". Крымцы "были у стола, в шатрах ели", "в приставке" были царь (хан) Касимовский Мустафалей, царевичи Абрасаналей Кайбулович, Мустафалей Сибирский, "в большом столе" - князь Ф.И. Мстиславский "с товарищи", "в кривом столе" - крымские послы "в лавках, а приcтавы в скамьях". Послы передали пожелание Казы-Гирея быть в" братцкой дружбе и любви, и недругу государеву... быть недругом, а другу другом".

Как отмечается в литературе, Борис Годунов в Серпухове добился больших дипломатических успехов. Крымские послы, явившиеся с предложением о мире, признали за ним царский титул. Английская королева официально поздравила его с восшествием на престол. Поскольку выяснилось, что крымский хан отправился в поход на Литву (по другой версии - в Венгрию), Годунов решил возвратиться в Москву, а "рать всю... отпустить по домам". В пятницу 30 июня он покинул Серпухов и 2 июля приехал в Москву.

Серпуховский поход 1598 года во многом способствовал укреплению позиций Годунова в сложной обстановке его утверждения на троне. Он был избран царем на Земском соборе 17 февраля, а венчался на царство 3 сентября 1598 года после возвращения из Серпухова. Пребывание близ стен Высоцкого монастыря щедрого государя, каковым желал слыть Борис Годунов, а также его двора, воевод и бояр не могло не иметь благотворного влияния на благосостояние монастыря. Во Вкладной книге того времени были занесены значительные вклады. Существовало предание, что царский шатер был раскинут на том месте, где теперь село Борисово Серпуховского района, получившее по царскому имени свое название.